铁在人体代谢、蛋白发挥功能及酶活性等过程中扮演着非常重要的角色。纠正铁缺乏和维持铁充足状态在治疗慢性肾脏病(CKD)患者的贫血中同样发挥重要作用。

作为发布循证指南和制定有益于改善英国健康标准的国家组织——英国国家健康与保健卓越研究院 (NICE),最近更新了儿童和成人慢性肾脏病患者中铁缺乏与贫血处理指南(不包括孕妇)。该指南主要阐明了铁缺乏相关性贫血的两个重要方面:(1)用于预测对补铁治疗反应的诊断测试;(2)如何进行补铁治疗,包括对不同补铁方法的疗效评估。

来自英国布里斯托大学的 Laura E.K. Ratcliffe 医生等在最近一期的 AJKD 杂志上,跟我们一起解读了 NICE 指南中有关 CKD 患者铁缺乏的诊断和处理。概括来说,更新包括以下内容:

1. 单一铁蛋白或单一转铁蛋白饱和度不再被推荐为评估铁缺乏的诊断测试。红细胞相关标志物(低色素红细胞百分比 %HRC、网织红细胞血红蛋白含量 CHr 或网织红细胞血红蛋白等价物 RET-He)在预测静脉用铁反应度时优于铁蛋白。当不能提供血红细胞标志物时,同时存在转铁饱和度小于 20% 和铁蛋白小于 100ng/mL 可作为替代指标。

2. 在各种检测铁状态的测试中,低色素红细胞百分比大于 6%, 无论在血透或者非血透患者都是最具性价比的指标。

3. 在没有接受促红细胞生成素和没有接受血液透析治疗的 CKD 患者中,推荐口服补铁。

4. 接受促红细胞生成素,但没有进行血透的儿童,应考虑口服补铁。

5. 在接受促红细胞生成素,和 / 或接受血液透析的成人和儿童,应给予静脉补铁。静脉补铁时,推荐使用高剂量、少频次。

6. 所有接受中心血透的成人和儿童,低剂量、多频次给药可能更合适。

其中推荐红细胞相关标志物代替单一铁蛋白或单一转铁蛋白饱和度是本指南的更新亮点。这其中涉及铁代谢的生理过程。

铁是亚铁血红素的核心组成成分。人们每天丢失 0.5-1mg 铁(一般人主要从肠道,绝经前妇女包括从月经丢失)。每天的就是需要从饮食中吸收以弥补丢失,达到平衡状态(图 1)。大部分红细胞内铁是从旧血细胞(约 25-30mg/ 天)中循环利用。骨髓和肝脏中的巨噬细胞在血红细胞循环和铁储存中发挥重要作用。铁缺乏是在铁吸收和丢失的平衡被打破时出现的。

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图 1 为铁代谢基本生理过程。 三价铁(Fe3+) 以白色球表示; 二价铁(Fe2+)以黑色球表示

图中缩写注释:Cer, Ceruloplasmin, 血浆铜蓝蛋白;Dcyt B, Duodenal cytochrome B, 十二指肠细胞色素 B;DMT1, Divalent metal transporter 1, 二价金属离子转运蛋白 1;FerR, Ferrireductase, 铁离子还原酶;FPN, Ferroportin, 膜铁转运蛋白;HO, Heme oxygenase, 亚铁红素氧化酶;HPC1, Heme protein carrier 1, 亚铁红素蛋白载体 1;HepH, Hephaestin, 亚铁氧化酶;MHE, Mitochondrial heme exporter, 线粒体血红素输出体;Mit, Mitoferrin, 线粒体转铁蛋白;TrR1, Transferrin Receptor 1, 转铁蛋白受体 1

饮食中的铁(Dietary iron)和亚铁红素(Dietary heme)通过肠上皮细胞(enterocyte)吸收,以铁蛋白形式储存在巨噬细胞当中。铁蛋白(ferritin)是一种 450-kDa 细胞内蛋白,能储存 4500 三价铁离子。

值得注意的是膜铁转运蛋白(ferroportin,FPN)是铁输出通道。FPN 的活动受一种由肝脏分泌、含有 25 个氨基酸的多肽激素海帕西啶(hepcidin, 3kDa)抑制。 铁离子由转铁蛋白(transferrin,80 kDa) 转运至骨髓(Bone marrow)。 转铁蛋白有两个结合位点,一个与铁结合,一个与自身受体结合,通过胞吞作用成为释放铁离子循环中的一部分。

检测铁缺乏的金指标是测量骨髓铁储备,但在临床常规中并不实用。其实,临床中最常见问题是:补铁治疗能否升高患者的血红蛋白?

传统上对铁缺乏的检测(血清铁,转铁蛋白饱和度和铁蛋白) 顶多只能反映可供生成红细胞的铁储存量。转铁蛋白饱(TSAT)和度是血清铁占总铁结合力(转铁蛋白水平)的比例。一般认为 TSAT 低于 20% 提示铁缺乏,但不同的指南中对 TSAT 的数值有所不同。 

血清铁蛋白可以为存在铁缺乏的可能性提供额外的信息。低血清铁蛋白水平(如小于 30 ng/mL)用于提示 CKD 患者存在“绝对”铁缺乏。 但是,不同血清铁蛋白水平所提示的铁缺乏,需要考虑其敏感性和特异性。血清铁蛋白水平在不同个体和分析中存在较大的变异性。其实,它是一种与炎症密切相关的急性期标志物。在炎症状态下,即时正常或甚至升高的血清铁蛋白不能可靠地排除铁缺乏。如果其他炎症指标升高,如 C 反应蛋白升高,血清铁蛋白水平不能作为铁状态的可靠指标。

如果红细胞中铁是铁平衡的重要组成部分,应该直接检测红细胞中的铁,用于评估铁平衡状态。因此,低色素红细胞百分比(%HRC)、网织红细胞血红蛋白含量(CHr)或网织红细胞血红蛋白等价物(RET-He)作为评估血红细胞中铁平衡的指标,用于评估铁状态。 

更新的 CKD 患者贫血管理 NICE 指南对铁状态的检测和治疗策略提出了新的建议。弱化了单纯使用血清铁检测,强化了血红细胞标志物的重要性,将使不少肾病科医师重新审视自己的临床实践。

当不能检测血红细胞标志物时,应该联合使用转铁蛋白饱和度和铁蛋白检测。在目前对静脉补铁的安全与管理争论的背景下,本指南的新推荐将引起初级诊疗机构医生、肾病科医生、血液科医生和病人对当地铁检测和管理的日常规范广泛的讨论。虽然指南中没有给出具体铁剂用量的草案或决策支持系统,希望本综述对肾病科开展指南本地化应用中能有所帮助。

 2015NICE 指南中 CKD 患者贫血中有关铁缺乏和治疗的新推荐

1. 评估铁状态和预测补铁治疗反应度

(1)每隔三个月检测是否存在铁缺乏、评估补铁治疗的潜在反应度和是否需要长期补铁(血透患者每隔 1-3 个月检测)

(1a)使用低色素红细胞百分比(% HRC; 大于 6%),只在能 6 小时内处理血标本时使用。

(1b)如果不能检测低色素红细胞百分比,使用网织红细胞血红蛋白含量 t (CHr; 小于 29 pg)或者等同的测试,如网织红细胞等价物。- 如果不能检测以上指标或患者有地中海贫血或地中海贫血特征,使用联合转铁蛋白饱和度(小于 20%)和血清铁蛋白(小于 100 mg/L)[2015 年新增加]

(2)在合并贫血的慢性肾脏病患者中,不单独检测转铁蛋白饱度或血清铁蛋白用于评估铁缺乏状态。[2015 年新增加] 

2. 治疗铁缺乏:纠正

(1)给 CKD 伴贫血、正在接受促红素治疗的患者补充铁剂,以达到:低色素红细胞百分比小于 6%(除非血清铁蛋白大于 800 mg/L);网织红细胞血红蛋白含量或等价物测试高于 29 pg(除非血清铁蛋白大于 800 mg/L)。

如果不能进行以上测试或患者有地中海贫血或地中海贫血特征,补铁治疗应达到转铁蛋白饱和度大于 20% 和血清铁蛋白大于 100mg/L (除非血清铁蛋白大于 800 mg/L)。大多数患者,包括成人和儿童,需要每次 500-1000mg 的铁,视铁制剂的规格而定。静脉补铁应当在有复苏设备的环境下给予。[2015 年新增加]

3. 治疗铁缺乏:维持

(1)一旦低色素红细胞百分比达到小于 6%,网织红细胞血红蛋白含量或等价物测试高于 29pg,或转铁蛋白饱和度对于 20% 和血清铁蛋白高于 100mg/L,给 CKD 伴贫血、正在接受促红素治疗的患者维持剂量铁剂。根据模式制定补铁方案,例如血透患者需要相当于每周 50-60mg 静脉补铁(或相当于 1mg/kg/ 周儿童剂量)[2015 年新增加]

(2) 给予正在接受促红素维持治疗的患者补铁,以维持:低色素红细胞百分比小于 6% (除非血清铁蛋白大于 800 mg/L)。网织红细胞血红蛋白含量或等价物测试高于 29 pg (除非血清铁蛋白大于 800mg/L)。转铁蛋白饱和度大于 20% 和血清铁蛋白大于 100mg/L(除非血清铁蛋白大于 800mg/L)。

正在接受血透患者,应每隔 1-3 个月监测一次铁状态标志物。对透析前或正在接受腹透患者,一般每隔 3 个月监测一次铁状态标志物。如果全血细胞计数正常,监测铁状态获益甚少。[2015 年新增加]

(3)对于贫血、铁缺乏、没有接受促红素治疗的 CKD 患者,在讨论是否进行促红素治疗前给予补铁。讨论治疗方案的获益与风险,考虑患者的选择;对于没有接受血透的患者,在静脉补铁前,先考虑尝试口服补铁。如果不能耐受口服铁剂或血红蛋白 3 个月内未达标,给予静脉补铁。对于正在接受血透的患者,给予静脉补铁。

只在以下情况下,给血透患者口服铁剂:存在静脉补铁禁忌症;或与患者讨论口服补铁和静脉补铁的相对疗效和副作用后,患者选择不进行静脉补铁。[2015 年新增加]

(4) 与患者本人,如果合适也与患者家属或照护者讨论补铁治疗效果,必要时给予促红素治疗(见推荐 22)。[2015 年新增加]

(5)对于存在贫血、铁缺乏、正在使用促红素的 CKD 患者,给予补铁治疗。讨论治疗方案的获益与风险,考虑患者的选择;对于成人和年轻人,给予静脉补铁。 对于正在接受血透的儿童,给予静脉补铁。对于没有接受血透的儿童,考虑口服补铁。如果不能耐受口服铁剂或血红蛋白 3 个月内未达标,给予静脉补铁。[2015 年新增加]

(6)对于正在接受促红素治疗的成人和年轻人,只在以下情况给予口服补铁:存在静脉补铁禁忌症;或与患者讨论口服补铁和静脉补铁的相对疗效和副作用后,患者选择不进行静脉补铁。[2015 年新增加]

(7)当给没有进行血透患者静脉补铁时,考虑高剂量、低频次静脉补铁,因为对于成人和年轻患者该治疗方案的目的是尝试到达铁充盈。考虑以下情况:CKD 伴贫血患者,如果合适时,考虑其家人和照护者的意愿;护理和管理费用;当地药品供应价格;是否有复苏设备。对于所有儿童和接受中心血透的成人,低剂量、高频次静脉补铁可能更为合适。[2015 年新增加]

(8)每隔 1-3 月常规检测血清铁蛋白以检测铁储备以防铁超载。[2006 年已有,2015 年修订]

(8a)CKD 患者经常存在复杂的炎症状态,单纯使用常规标准的标志物难以诊断铁缺乏

(8b)证据提示口服补铁不能以足够的速度为骨髓提供铁,以满足促红素对促进红细胞生成的需求。在正在接受促红素的成人和年轻人中,静脉补铁比口服补铁更有效。