IgA 肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球肾炎,并且是慢性肾脏病(CKD)及终末期肾病(ESRD)的重要原因。近年来由于临床及基因方面的研究不断进步,IgAN 领域有了重大进展。

2015 年,哥伦比亚大学的 Magistroni 等在 Kidney International 杂志上发表了一篇关于 IgAN 的综述,从遗传学、发病机制及治疗等方面阐述了 IgAN 的新进展。

IgAN 的诊断


IgAN 好发于年轻人群,临床可表现为镜下血尿,也可表现为大量蛋白尿及肾功能快速下降。诊断 IgAN 需行肾穿刺活检,免疫组织化学染色示肾小球内局灶性或弥漫性 IgA 沉积。

IgAN 分级种类繁多,其中 Lee 分级及 Haas 分级以增生及硬化的程度为基础。IgAN 牛津分型是第一个基于证据的分级方法,其制定主要包括两个过程,即首先找出重复性良好的病理指标,继而分析在这些指标中哪些对 IgA 肾病的病情进展有独立预测作用。

以欧美及亚洲 8 个国家的 265 例(78% 的患者为成人)原发性 IgA 肾病患者为研究对象,排除尿蛋白<0.5 g/d,初始估计的肾小球滤过率(eGFR)<30 ml/(min·1.73m2),及急性肾小管间质病变的患者。判断肾脏预后的指标为 eGFR 下降>50%、eGFR 下降速率和进入 ESRD。最终确定系膜细胞增生程度(M)、内皮细胞是否增生(E)、是否存在节段性硬化(S)或粘连及肾小管萎缩或肾间质纤维化(T)评分 4 种病变是影响肾脏预后的独立危险因素。

IgAN 的流行病学


IgAN 的诊断依赖于肾活检,故该疾病的流行因素难以确认。研究发现,约占尸检人口 4%~16% 的人群有系膜区 IgA 沉积;日本地区活体及尸体供肾的常规肾活检中,约有 16% 有 IgA 沉积。这些数据表明,亚临床性 IgA 沉积十分常见,可能在东亚人群中更为突出。

另外,IgAN 在所有经肾活检证实的原发性肾小球肾炎中的发生率与地区差异有关。在中东地区约为 5%,欧洲约为 10%~35%,日本及中国则上升至 50%。然而,该数据与当地肾活检技术、其他肾小球疾病发生率有关。

IgAN 遗传学研究


许多研究都证实 IgAN 有家族聚集性,多数研究认为 IgAN 是通过多变的外显率导致常染色体显性遗传,但也有人认为可能涉及更为复杂的遗传机制。虽然无大型双生子研究来佐证 IgAN 的遗传特性,但不少个案报道双生子间疾病具有一致性。另外,与 IgAN 患者有血缘关系的人群尿检异常率更高、半乳糖缺乏的 IgA1 水平更高。

全基因组关联研究(GWAS)是一种对具有复杂遗传学特性的疾病(如 IgAN)提供基因位点异质性鉴定的有力工具,但其只能对异质性发生率>1%~5% 的常见位点进行检测。至今,GWAS 已确认了 15 个与 IgAN 直接相关的异质性基因位点。

在对代表全球 85 个人群的 6319 例个体的地理性分析中发现,非洲以东人群 IgAN 遗传性风险急剧增加。该结果与已知的西方-东方疾病发生率梯度相符,证实了 GWAS 风险等位基因异质性发生率可部分解释 IgAN 的地理人口学特征。

高纬度与其他免疫性疾病高风险有关,而这些疾病与 IgAN 有着相同的敏感性基因位点,如:多发性硬化、I 型糖尿病、炎性肠病等。

多重打击发病机制模型     


最初的多重打击发病机制模型是一个整合了半乳糖缺乏的 IgA1、抗聚糖反应、IgA1 免疫复合物形成及沉积、免疫复合物介导的组织损伤的理论。而最新的理论借助 GWAS 融入了遗传学数据。

异常的 IgA1 形成导致半乳糖缺乏的 IgA1(Gd-IgA1)水平增加导致第一重打击(Hit1)。增加的 Gd-IgA1 引起自免疫反应导致抗聚糖抗体的产生,抗聚糖抗体可识别 Gd-IgA1 上的 N-乙酰半乳糖胺表位,此抗聚糖反应为第二重打击(Hit2)。增加的 Gd-IgA1 及抗聚糖抗体导致免疫复合物的形成(沉积于肾小球系膜区),此为第三重打击(Hit3)。

沉积下来的免疫复合物激活补体途径、刺激系膜细胞增生、导致细胞因子、趋化因子及细胞外基质蛋白释放增加,从而导致炎症及纤维化,这是第四重打击(Hit4)。

虽然该理论可能将发病过程过度简单化了,但其为聚焦功能性研究、检测候选基因提供了概念性骨架。

IgAN 的治疗及预后


最新的 KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南中,对于 IgAN 唯一基于不确定性证据的推荐是关于血压控制及血管紧张素环化酶抑制剂(ACEIs)及血管紧张素受体抑制剂(ARB)的使用。

1. ACEIs 及 ARBs:尿蛋白>1 g/d 的患者每日长期使用 ACEIs 或 ARBs,<1 g/d 者根据血压确定使用量(2B);尿蛋白<1 g/d 的患者血压应<130/80 mmHg,>1 g/d 者血压应<125/75 mmHg(未分级);

2. 甾体类激素:对尿蛋白>1 g/d 的患者使用 6 个月的糖皮质激素治疗,不管 3~6 个月的最佳支持治疗及 GFR>50 ml/min·1.73m2(2C);

3. 其他免疫抑制剂:病变涉及>50% 肾小球的新月体性 IgAN 或快速进展的 IgAN 的患者需用类固醇和环磷酰胺治疗(2D);不要同时应用皮质醇和环磷酰胺或咪唑硫嘌呤(除非新月体进展较快)(2D);不要对 GFR<30 ml/min·1.73m2 的患者使用免疫抑制治疗(除非新月体进展较快)(2C);不要使用吗替麦考酚酯(MMF)(2C);

4. 鱼油可能对顽固性尿蛋白 ≥ 1 g/d 的患者有效,不管有无 3~6 个月最佳支持治疗(2D);

5. 不推荐行扁桃体切除术(2C)。

IgAN 的预后多变,对患者个体预后预测较为困难。疾病进程及对免疫抑制治疗的的高度个体差异性提示,现行的 IgAN 诊断标准应纳入更多不同的疾病形式,基于基因水平及特殊生物标志物的亚分型标准迫在眉睫。