糖皮质激素和环磷酰胺可显著改善增生性狼疮性肾炎(LN)患者的生存期,两类药物联合用药已成为该病的标准治疗。但是,治疗失败仍然比较常见,ESRD发生率依然较高。此外,治疗方法与发病率显著相关。因此,随着患者生存期的改善,晚期狼疮性肾炎的治疗目标变为确定可改善远期肾脏结局、减小治疗相关毒性的治疗方法。本文对狼疮性肾炎治疗方法的现状以及进展进行了阐述。具体内容如下:

SOC疗法

初始治疗

增殖性LN的初始治疗的主要方法见下图。主要目标为迅速降低免疫复合物介导的肾脏炎症,促进损伤的肾实质愈合。

图1 LN诱导治疗的标准疗法。

增殖性LN患者口服糖皮质激素治疗,强的松初始剂量为每天1 mg/kg,逐渐增加。肾功能迅速恶化者,口服糖皮质激素前通常需给予大剂量甲强龙(0.25-1 g/d),静脉滴注,1-3天。此外,环磷酰胺或MMF也是诱导治疗的常用药。美国国立卫生研究院(NIH)高剂量方案为:环磷酰胺 0.5-1 g/m2,静脉冲击疗法,每月一次,为期6个月。环磷酰胺口服剂量为:1-1.5 mg/kg/天,为期2-4个月。欧洲-狼疮低剂量环磷酰胺静脉方案为:500 mg/2周;累及用量为3 g,比NIH推荐方案至少低50%。MMF的治疗方案为2-3 g/d,为期6个月。

维持治疗

诱导治疗的持续时间通常为3-6个月(图1)。诱导治疗完成后仅有中等数量的患者获得临床完全缓解。此外,LN复发率高,因此需要持续治疗一段时间,以限制疾病进展。维持治疗的主要目标是巩固诱导治疗效果,以获得临床完全缓解,患者无复发,同时尽可能减少治疗毒性。维持治疗的首个治疗方案为静脉滴注环磷酰胺,但有明显药物毒性。随后的研究发现,维持治疗采用硫唑嘌呤或MMF防止ESRD或死亡的效果优于环磷酰胺,毒性较小。虽然大多数患者都可使用 MMF进行维持治疗,但硫唑嘌呤可有效、安全用于某些特殊人群,如禁止使用MMF的妊娠期女性。

有研究报道,维持治疗的最佳持续时间为12-36个月,但缺乏有力的证据。某些患者可根据疾病严重程度和复发风险给予无限期治疗。

新型疗法

(1)B细胞耗竭治疗

多个非对照性研究表明,B细胞耗竭药物利妥昔单抗有益于患者预后,但大型随机对照试验比较了SOC联合利妥昔单抗与SOC联合安慰剂的治疗效果,结果表明,利妥昔单抗并不能有效治疗LN。虽然研究效果不尽相同,但利妥昔单抗以及其他B细胞耗竭药物是否可有效治疗LN仍然具有研究价值。

(2)抑制浆细胞

蛋白酶体抑制剂可靶向作用与浆细胞。研究表明,蛋白酶体抑制剂可有效治疗狼疮,改善和防止肾炎。

(3)激素使用最小化

研究报道,治疗第 1 天和第 15 天分别静脉给予 1g 利妥昔单抗和 500mg 甲泼尼龙,维持治疗给予MMF后,50%的患者达到临床完全缓解,34%的患者达到部分缓解,且不良事件发生率低于SOC治疗。

  (4)阻断共刺激信号通路

有研究对比了阿贝西普联合低剂量环磷酰胺与安慰剂联合低剂量环磷酰胺的治疗效果,结果发现,阿贝西普组仅有1位患者出现病情加重,安慰剂组病情加重者3例。阻断共刺激信号通路可能是LN最有效的维持治疗方法,但仍需进一步研究证实。

  (5)钙调磷酸酶抑制剂

对照试验表明,钙调磷酸酶抑制剂组患者完全缓解率显著高于SOC治疗组。但仍需长期研究以控制免疫损伤。

  (6)1型干扰素拮抗剂

研究表明,Anifrolumab治疗SLE不伴肾功能不全患者的疗效显著高于安慰剂。但治疗LN的有效性和安全性仍需进一步研究。