IgA 肾病(IgAN)是全世界导致终末期肾病(ESRD)一项最重要的原因,临床表现多样。IgAN 的最佳治疗方案还不确定。

2009 年之前发表的 5 项有关糖皮质激素治疗 IgAN 的随机对照试验(RCT)的结果并不一致。

因此全球改善肾脏病结局组织(KDIGO)在制定 IgAN 指南时,只能谨慎地写为「对于 GFR>50 mL/min/1.73m2,并且经过 3-6 个月使用包括 ACEI 和 ARB 在内的最佳支持治疗和控制血压治疗后,仍有蛋白尿持续 ≥ 1 g/24 h 的患者,我们建议使用 6 个月的糖皮质激素治疗(证据等级 2C)」。

2015 年 NEJM 杂志上发表了 STOP-IgAN 研究的结果,认为在强化优化支持治疗的基础上加用免疫抑制治疗对进展性 IgAN 无获益。这一结论对 IgAN 患者是否需要接受免疫抑制治疗产生了巨大的影响。来自英国莱斯特总医院肾脏科的 Rauen T 等在 2016 年 7 月的 AJKD 杂志上对 STOP-IgAN 研究的结果发表了评论性文章。

STOP-IgAN 研究简介

STOP-IgAN 研究是于 2008 年 2 月-2011 年 10 月在德国开展的一项多中心 RCT 研究,纳入了 32 家中心总共 309 例 IgAN 患者,进入 6 个月强化优化治疗的导入期(接受足量的 RAS 阻断剂)。

6 个月后,最终有 162 名符合条件的患者(GFR >30mL/min,蛋白尿排泄仍>0.75 g/24 h)签署知情同意书后进入随机化分组:继续维持优化治疗组和根据基线 eGFR 值在优化治疗基础上加用免疫抑制治疗组。

对于 eGFR>60 mL/min/1.73m2 的患者,免疫抑制方案是第 1、3、5 个月,静脉甲强龙 1 g×头 3 天,之后改为口服泼尼松 0.5mg/m2 每隔 48 h,持续 36 个月。对于 eGFR 30~59mL/min/1.73m2 的患者,免疫抑制方案是口服环磷酰胺 1.5 mg/ kg/d×3 个月,接着从第 4 个月-第 36 个月口服硫唑嘌呤 1.5mg/kg/d。36 个月里同时口服泼尼松40 mg/d,之后逐渐减量。

STOP-IgAN 研究结果显示:加用免疫抑制治疗后 1 年蛋白尿暂时降低,完全缓解率增加(从仅接受支持治疗时的 5% 增加至 17%)。然而 3 年后,加用免疫抑制治疗没有在 GFR 终点事件上获得显著获益。取而代之的是,免疫抑制治疗显著增加了不良反应,尤其是感染、体重增加和糖尿病的发生。在给予了充分的支持治疗基础上,3 年中,年度 eGFR 下降率在两组中均是 1.5 ml/min,较之前的研究都显著降低。

STOP-IgAN 研究质疑了在有疾病进展风险的 IgAN 患者中使用免疫抑制治疗的价值,强调了使用剂量滴定的 RAS 阻断剂、饮食控制、戒烟和其它一些充分支持治疗措施的获益。

关于 STOP-IgAN 研究的证据强度、局限性、临床意义的讨论

STOP-IgAN 研究的主要结局包括蛋白尿和 eGFR 的变化,而结果显示两者对免疫抑制治疗有不同的反应。接受免疫抑制治疗的患者蛋白尿降低更多,但是蛋白尿的反应却是各异的:基线蛋白尿水平较低的患者更容易出现蛋白尿的缓解,而对整体研究人群而言,36 个月时平均蛋白尿水平并无差别。免疫抑制治疗也并未对eGFR 产生获益。考虑到免疫抑制治疗的不良反应,即使蛋白尿有缓解,但没有保护 eGFR,这并不是一个临床医生希望看到的结果。

此外,仅仅随访 36 个月(3 年)的时间,对于呈慢性进展病程的 IgAN 来说也有些偏短。甚至在 3 年随访随访结束时也没有看到免疫抑制治疗有延缓 eGFR 降低的趋势。值得注意的是 STOP-IgAN 研究没有提供对于 eGFR<30 mL/min/1.73m2 或者蛋白尿排泄> 3.5g/24h的患者在导入期结束时的治疗信息,因为这些患者都被排除在随机化之外了。

STOP-IgAN 研究与以前的研究的比较

在 2009 年前,发表了 5 项有关糖皮质激素治疗 IgAN 的 RCT,均报道接受糖皮质激素治疗在短期的蛋白尿降低或者终末期肾病保护方面有获益。但所有这些研究都缺乏 RAS 阻断剂的剂量滴定,并且在进行随机化之前缺乏最佳支持治疗的导入期。这就提示 RAS 阻断所得的获益可能与糖皮质激素一样大。

之前的试验中患者的纳入标准都是 GFR>50 mL/min/1.73m2。仅有 1 项 RCT 评价了免抑制治疗对 GFR 30~60 mL/min/1.73 m2 患者的影响。但是这项试验中患者的血压控制水平高于目前能接受的靶目标水平,而且没有具体说明 RAS 阻断剂的应用情况。

STOP-IgAN 研究对临床医生的启示

STOP-IgAN 是发表的第一项有关 IgAN 免疫抑制治疗的 RCT,包含 6 个月的最佳支持治疗(使用足量的 RAS 阻断剂控制血压和降蛋白尿)的导入期。为评价病情缓慢进展的慢性肾小球肾炎的新治疗方法的疗效树立了试验设计的标准。STOP-IgAN 研究的结果使得所有治疗成人 IgAN 的医生重新评估他们的治疗方案。应该好好考虑强化支持治疗(RAS 阻断治疗)的作用,应将其作为延缓蛋白尿性进展性 IgAN 最有效的治疗措施。